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Add-on-Therapie bei Typ-1-Diabetes?

EASE-Studienergebnisse präsentiert | DKA-Risikoprofile müssen noch identifiziert werden

Unzweifelhaft besteht auch beim Typ-1-Diabetes ein Bedarf an neuen Therapieoptionen, erreicht doch speziell bei jüngeren Patienten nur eine Minderheit einen HbA1c < 7,5 %, erinnerte Professor Dr. Jay S. Skyler, Universität Miami. Mag sein, dass Patienten mehr essen oder weniger Insulin spritzen, um Hypoglykämien zu entgehen – Erfolg haben sie damit nicht: "Das Risiko schwerer Hypoglykämien korreliert nicht mit dem HbA1c", so Prof. Skyler.

Das ist kein amerikanisches Phänomen, deutsche Registerdaten zeigen genau dasselbe. Es verbietet sich daher, der HbA1c-Wert als einzigen Maßstab für Therapieerfolg zu nehmen. Zumal er die Blutzuckerwerte im Verlauf nicht abbildet. Besser dürfte sich die "Time in Range" (TIR) eignen, also der Zeitanteil, in dem die Spiegel sich im Zielbereich bewegen.

Täglich drei Stunden mehr Zeit im Zielkorridor

Der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin gilt schon länger aufgrund seines insulinunabhängigen Wirkmechanismus und seiner Effekte auf Gewicht und Blutdruck als vielversprechender Kandidat für eine Add-on-Therapie des Typ-1-Diabetes. Ob er die Erwartungen erfüllen kann, wurde im EASE-Studienprogramm untersucht.

Dazu gehören neben der Dosisfindungsstudie EASE-1 die beiden Phase-III-Studien EASE-2 (n = 1338) und EASE-3 (n = 1751). Das Design beider Studien ähnelt sich, allerdings wurde in EASE-3 neben 10 und 25 mg/d Empagliflozin eine weitere sehr niedrige Tagesdosis von 2,5 mg getestet. Beide Studien prüften als primären Endpunkt das HbA1c nach 26 Wochen sowie eine Reihe sekundärer Endpunkte, darunter die Entwicklung von Hypoglykämierate, Insulindosis, Körpergewicht und Blutdruck.

Der Insulinverbrauch sank um bis zu 13%

Die HbA1c-Senkung bewegte sich in beiden Studien im Schnitt bei ca. -0,5 Prozentpunkten, wobei die beiden höheren Empagliflozindosen sich kaum unterschieden. Die niedrige Dosis schnitt mit -0,28 Prozentpunkten etwas schwächer ab, berichtete Professor Dr. Julio Rosenstock, Universität Dallas.

Interessant dabei die Ergebnisse zur TIR: Jeden Tag blieben die Patienten unter 10–25 mg/d Empagliflozin durchschnittlich drei Stunden länger im Zielkorridor zwischen 70 und 180 mg/dl als unter Placebo. Selbst die niedrige Dosis brachte noch eine TIR-Stunde mehr. Dafür brauchten die Verumpatienten weniger Insulin als in der Placebogruppe: Der Verbrauch sank dosisabhängig um -6,4 bis -13 %.

Auch der Effekt auf das Körpergewicht entsprach mit -1,8 bis -3,4 kg dem, was man von der Therapie des Typ-2-Diabetes kennt. Das Gleiche gilt für die Blutdrucksenkung.

Ein drei- bis vierfach erhöhtes Ketoazidoserisiko

Bleibt die Frage nach dem Sicherheitsprofil. Mit den bekannten unerwünschten Wirkungen Genitalmykose und Hypovolämie ist auch beim Typ-1-Diabetes zu rechnen, wobei die 2,5-mg-Dosis auf Placeboniveau lag. Die beiden höheren Dosen waren zudem mit einem drei- bis vierfach höheren Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) verbunden – ein Effekt, der auch mit anderen SGLT2-Hemmern beim Typ-1-Diabetes gesehen wurde.

Für Professor Dr. Lori Laffel, Harvard Medical School Boston, kommt das nicht überraschend, denn DKA sind ein bekanntes Risiko beim Typ-1-Diabetes. Sie empfahl die STICH-Strategie: Ketone kontrollieren und bei Anstieg SGLT2-Inhibitor stoppen, Bolusinsulin injizieren, 30 g Kohlenhydrate (Carbohydrates) konsumieren und reichlich trinken (Hydrate).

EASD 2018

Ein substanzielles Risiko und offene Fragen!

Professor Dr. Thomas Pieber, Universität Graz, der die EASE-1-Studie geleitet hatte, gab sich kritischer. Immerhin handele es sich bei der DKA um die schwerste Akutkomplikation des Typ-1-Diabetes, die Letalität liege bei 4–5 %: "Ein Anstieg des Risikos auf das 3,5-Fache – das ist substanziell!" Ein Problem liegt für ihn auch darin, dass eine DKA unter SGLT2-Inhibition mit Blutzuckerwerten im Normbereich einhergehen kann. Damit entfielen unter SGLT2-Inhibition die drei wichtigsten Warnsignale für eine DKA: Polyurie und Polydipsie sind dem Wirkmechanismus immanent, der Blutzuckeranstieg durch die Glukosurie maskiert.

Studien, um Patientenprofile und Risikofaktoren zu identifizieren, die ein besonders hohes DKA-Risiko erwarten lassen, seien dringend geboten, ebenso Untersuchungen zu den genauen Mechanismen der DKA-Entstehung. Die Zulassungsbehörden in Europa und den USA haben solche Studien gefordert, "aber leider sind sie bis heute unterblieben", kritisierte Prof. Pieber. Er hält es außerdem für ein Versäumnis, nicht auch die 5-mg-Dosis zu testen, was die Frage nach der optimalen Dosierung offen lässt. Kurz: Aus Prof. Piebers Sicht blieben noch Aspekte zu klären, bevor SGLT2-Hemmer für den Typ-1-Diabetes infrage kommen.

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