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Therapie mit GLP1-Rezeptoragonist geht auch oral

PIONEER1-Studienergebnisse vorgestellt

Für die orale Formulierung wurden spezifische Aminosäuren des humananalogen GLP1-Peptids Semaglutid ausgetauscht. Ziel war es, den Wirkstoff gegen den enzymatischen Abbau zu schützen und über eine langkettige Fettsäure eine besonders starke Bindung an Albumin zu ermöglichen, erläuterte Professor Dr. Daniel J. Drucker, Mount-Sinai-Hospital, Toronto. Die Absorption im Magen wird durch die Koformulierung des oralen Semaglutids mit dem Absorptionsverstärker SNAC (einem Natrium-Caprylat) erreicht.

Eine Tablette am Tag ist ausreichend

Die Plasmaspiegel von oralem Semaglutid in einer Dosis von 10 mg steigen durch die rasche Aufnahme im Magen bereits 10 min nach Einnahme in den Pfortadern an und bleiben in ausreichender Höhe über 24 h bestehen, sodass eine einmal tägliche Gabe möglich ist.

In einer Phase-II-Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes erreichten ab einer Dosierung von 5 mg oralem Semaglutid mindestens vier von fünf Patienten einen HbA1c < 7,0 % – ein statistisch signifikant höherer Anteil als unter Placebo1. Das HbA1c war bei den Patienten bislang mit Diät, körperlicher
Aktivität und teilweise auch Metformin nicht ausreichend kontrolliert gewesen. Zudem kam es zu einer dosisabhängigen Gewichtsabnahme. Die Nebenwirkungen entsprachen denen von einmal wöchentlichem subkutan verabreichtem Semaglutid und waren konsistent mit dem, was von der ganzen GLP1-RA-Klasse bekannt ist, sagte Professor Dr. Melanie J. Davies von der Universität Leicester.

Die Phase-III-Studien des PIONEER-Entwicklungsprogramms laufen in drei Dosierungen: 3, 7 und 14 mg. Die beiden höheren Dosierungen wurden dabei für eine verbesserte gastrointestinale Verträglichkeit von der 3-mg-Dosis aus über vier beziehungsweise acht Wochen auftitriert.

Deutlich geringerer HbA1c gegenüber Placebo

In der Studie PIONEER1 testeten die Wissenschaftler nun das orale gegen das injizierbare Semaglutid in Monotherapie auf Basis von Lebensstilmaßnahmen (Diät und Bewegung). Die Patienten hatten zu Beginn der randomisierten Studienphase in allen Gruppen einen HbA1c von etwa 8 %.

Wie Professor Dr. Vanita Aroda, Harvard Medical School, Boston, berichtete, zeigte die Intention-to-Treat(ITT)-Analyse eine dosisabhängige und im Vergleich zu Placebo signifikant deutlichere Abnahme des HbA1c auf 7 % und weniger nach 26 Wochen oralem Semaglutid, während der HbA1c-Wert in der Placebogruppe nur auf 7,6 % sank. Das entsprach einer Abnahme der HbA1c-Werte über 26 Wochen von bis zu -1,4 Prozentpunkten in der höchsten Dosisgruppe.

Auch das Gewicht sank unter oralem Semaglutid dosis­abhängig und signifikant stärker als in der Placebogruppe mit maximal 4,3 kg in 26 Wochen in der 14 mg-Semaglutid-Gruppe. Mit dieser Dosierung erreichten vier von fünf Patienten einen HbA1c von < 7 %.

Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig

Unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen (Nausea, Erbrechen, Diarrhö) waren trotz der vorgesehenen Titrationsphase mit bis zu 31,4 % der Patienten in den Semaglutid-Gruppen häufig. Zu schweren unerwünschten Ereignissen inklusive schwerer Hypoglykämien kam es aber selten. Die Effektivität entsprach laut Prof. Aronda dem, was bei Semaglutid s.c. in der SUSTAIN1-Studie in einem ähnlichen Kollektiv zu beobachten war.

Orale Formulierungen der GLP1-RA könnten zukünftig von vielen Patienten gegenüber der injizierbaren Form bevorzugt werden, ist Prof. Davies überzeugt. Allerdings muss orales Semaglutid nüchtern eine halbe Stunde vor dem Frühstück eingenommen werden, das könnte die Adhärenz und auch die Einnahme anderer Medikamente beeinträchtigen, gab Professor Dr. Clifford J. Bailey von der Aston Universität in Birmingham zu bedenken.

EASD 2018

PIONEER geht weiter

Das PIONEER-Studienprogramm umfasst insgesamt acht Studien über das ganze Behandlungsspektrum des Typ-2-Diabetes hinweg – als Monotherapie und als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu anderen oralen Antidiabetika oder zu Insulin. Außerdem laufen Studien mit Patienten mit Niereninsuffizienz und mit hohem kardiovaskulärem Risiko.

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