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Der nächste GLP1-Rezeptoragonist im Sicherheitstest

Ergebnisse der EXSCEL-Studie vorgestellt

Der lang wirksame GLP1-Rezeptoragonist Exenatid führte in der Phase-III/IV-Studie EXSCEL1 bei Patienten mit Typ-2-Dia­betes zu keiner Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödlichen Myokardinfarkt oder Schlaganfall bzw. instabile Angina (major acute cardiac event; MACE) gegenüber Placebo. Damit hat die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt erreicht.

Drei von vier Patienten mit kardiovaskulärer Geschichte

Wie Professor Dr. Rury Holman, University of Oxford, betonte, war die Studie eine der größten, die je bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt wurde: Sie schloss weltweit 14 752 Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (73 % mit bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung) in einem medianen Alter von 62 Jahren und mit einem medianen HbA1c von 8,0 % ein.

Die Teilnehmer erhielten randomisiert zusätzlich zu einer Standarddiabetestherapie einmal wöchentlich subkutane Injektionen von Exenatid (2 mg) oder Placebo. Die Diabetestherapie durfte während der Studie analog der Situa­tion im klinischen Alltag in beiden Armen angepasst werden.

Die Nicht-Unterlegenheit konnte gezeigt werden

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 3,2 Jahren hatten 11,4 % der Patienten im Exenatid-Arm und 12,2 % der Patienten im Placebo-Arm ein MACE erlitten. Das entsprach einer Ereignisrate von 3,7 und 4,0 pro 100 Patientenjahre in den beiden Gruppen.

Die Nicht-Unterlegenheit war damit gezeigt, nicht allerdings, wie von den Autoren erhofft, die Überlegenheit im Sinne einer signifikanten Reduktion von MACE durch die Exenatid-Therapie. Eine im Vorhinein definierte Subgruppenanalyse wies aber zumindest auf eine etwas geringere Gesamtmortalität im Arm mit dem Inkretinmimetikum hin.

Keine Steigerung unerwünschter Ereignisse

Nicht nur hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte war Exenatid in dieser Studie sicher, auch kam es im Exenatid-Arm zu keiner Steigerung anderer unerwünschter Ereignisse wie Hypoglykämien, akute Pankreatitiden, Pankreaskarzinome oder medulläre Schilddrüsenkarzinome. Eine leichte Er­höhung der Herzrate ging nicht mit mehr stationären Aufnahmen wegen einer Herzinsuffizienz einher.

Prof. Holman warnte davor, aus den unterschiedlichen Studienergebnissen bei GLP1-Rezeptoragonisten hinsichtlich der kardiovaskulären Endpunkte auf deutliche Unterschiede der Wirkstoffe im klinischen Alltag zurückzuschließen. Aus seiner Sicht waren Studienpopulationen, Endpunkte, Basisdiabetestherapie, Studien- und Expositionsdauer zu verschieden.

Effekte für die ganze Substanzklasse vermutet

Für ihn ist aber klar, dass die GLP1-basierten Therapien hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse sowie anderer Nebenwirkungen sicher sind und auch bei kardiovaskulären Erkrankungen verabreicht werden können.

Und er geht nach einer Zusammenschau der Daten aus ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6 und EXSCEL für die ganze Substanzklasse von einem Potenzial für eine Reduktion von MACE und Gesamtmortalität aus.

1. RR Holman et al. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1612917
53rd EASD Annual Meeting 2017

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