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Metformin auch bei Typ-1-Diabetes?

REMOVAL ergibt nur ein Vielleicht

Über dem Hype um kardioprotektive Effekte bei Typ-2-Diabetes-Patienten wird oft vergessen, dass auch Typ-1-Dia­betes-Patienten kardiovaskulär gefährdet sind: Männer tragen ein 2,5-fach, Frauen ein dreifach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Gesunden.

Kardiovaskuläres Risiko auch bei Typ-1-Diabetes gesenkt?

Dem Herz- und Gefäßschutz wurde aber bislang relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Eine Reihe von Befunden legt nahe, dass Metformin auch Menschen mit Typ-1-Dia­betes vor Herz-Kreislauf-Schäden bewahren kann, erklärte Professor Dr. Helen Colhoun, Universität Edinburgh: Es senkt das HbA1c und – in mäßigem Umfang – auch Gewicht und LDL-C, verbessert neuen Befunden zufolge die Endothelfunktion und hat in den Typ-2-Dia­betes-Studien UKPDS und HOME kardioprotektive Eigenschaften gezeigt.

In einigen Typ-1-Diabetes-Leitlinien hat Metformin denn auch einen Platz gefunden als (Off-label-)Option, um den Insulinbedarf zu reduzieren und bei der Gewichtsstabilisierung zu helfen.

"Wir hatten genügend Grund zu hoffen, dass Metformin auch beim Typ-1-Diabetes das Risiko senken hilft, obwohl wir den Wirkmechanismus immer noch nicht voll verstanden haben", meinte Prof. Colhoun. Klarheit sollte die ­REMOVAL-Studie bringen, für deren Finanzierung die Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) aufgekommen ist.

Eine große Endpunktstudie war unter diesen Umständen nicht drin, also wurde als Outcome die Intima-Media-Dicke (IMT) an den Karotiden gewählt. Primärer Endpunkt war die Progression der mittleren IMT, zu den sekundären Endpunkten zählten diverse metabolische Parameter, Insulinbedarf und Hypoglykämie-Rate. Als tertiärer Endpunkt wurde auch noch die maximale IMT bestimmt, die fokale Plaques misst.

Erste genuine kardiovaskuläre Endpunktstudie mit Metformin

Dass ist deshalb wichtig, weil beim primären Endpunkt nichts herauskam: Die mediane IMT nahm unter Metformin um 0,006 mm/Jahr zu, unter Placebo um 0,01 mm. Der Anstieg blieb damit deutlich hinter dem zurück, was die Untersucher erwartet hatten, betonte Professor Dr. Nishi Chaturvedi, University College London. Bei der maximalen IMT wurde der Unterschied signifikant (0,012 vs. 0,025 mm/Jahr, p = 0,0093) –, aber: Das war nur tertiärer Endpunkt.
Begleitet wurde dies von einem geringen Abfall des LDL-C um 5 mg/dl, einer Gewichtsabnahme um ca. 1,2 kg und einer etwas besseren Nierenfunktion (eGFR 4 ml/min über Placebo). Der Insulinbedarf sank um 2 IE/Tag.

Die Nebenwirkungen entsprachen dem, was man von Metformin kennt: in erster Linie gastrointestinale Probleme, die 27 % der Patienten zum Therapieabbruch veranlassten, sowie metabolische Veränderungen (Laktat­anstieg, Vitamin-B12-Defizit). Keine Hypoglykämien, keine Laktatazidosen.

Das REMOVAL-Team hat damit die erste genuine kardiovaskuläre Endpunktstudie mit Metformin abgeliefert, auch wenn es sich um einen intermediären Endpunkt handelt.

REMOVAL im Überblick

  • Design: doppelblind, randomisiert, multinational
  • Studienpopulation: 428 Frauen und Männer mit Typ-1-Diabetes, Alter im Mittel 55 Jahre, Diabetesdauer durchschnittlich 33 Jahre
  • Laufzeit: drei Jahre
  • Therapie: zweimal 1000 mg Metformin/Tag versus Placebo
  • Primärer Endpunkt: mediane Intima-Media-Dicke (IMT)

Aber was soll man aus diesen Ergebnissen machen?

Metformin wird als Zusatztherapie bei adipösen Patienten mit Typ-1-Diabetes in den DDG-Leitlinien aufgeführt. Doch die Datenlage ist noch widersprüchlich. Deshalb hält Privatdozent Dr. ­Michael Lehrke, Uniklinik RWTH Aachen, REMOVAL für eine spannende Studie. Handelte es sich um eine Zulassungsstudie, würde das Ergebnis zweifellos nicht überzeugen. Das war aber auch den Untersuchern klar, als sie die Studie aufgesetzt haben. "Es scheint, dass unter Metformin in der Summe günstige metabolische Veränderungen stattfinden, auch wenn sie sehr moderat ausfallen", so Dr. Lehrke. "Aber man muss jetzt sicher nicht jedem Typ-1-Diabetiker Metformin geben." Wenn aber ein Patient Charakteristika des Typ-2-Diabetes aufweist, also beispielsweise insulinresistent erscheint, könnte man Metformin erwägen.

Professor Dr. Stephan Jacob, niedergelassener Diabetologe aus Villingen-Schwenningen, behandelt in seiner Praxis einige Typ-1-Diabetes-Patienten additiv mit Metformin. "Das sind Patienten mit hohem BMI, mit stärkeren Schwankungen im Blutzuckerprofil, die hohe Insulindosen brauchen." Ob in Zukunft SGLT2-Hemmer dem Biguanid in dieser Situation den Rang ablaufen werden, bleibt abzuwarten. Prof. Jacob wäre mit den eine Glukos­urie induzierenden Substanzen vorsichtig bei schlanken Patienten mit "normalem" Insulinbedarf, weil es bei ihnen leicht zur Ketoazidose kommen kann. "Bei stark Übergewichtigen, die viel Insulin spritzen, sehe ich da aber kein Problem."

 

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