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Diabetische Neuropathie: Neuronenrestauration scheint möglich

Wie Capsaicin und Co. zukünftig zur Schmerzlinderung eingesetzt werden könnten

Die Number Needed to Treat (NNT) ist für viele Wirkstoffe noch zu hoch, berichtete der Diabetologe Dr. Dinesh ­Selvarajah von der Universität Sheffield, UK.Trizyklische Antidepressiva schneiden noch recht gut ab, hier erreicht jeder zweite bis dritte Patient eine 50%ige Schmerzreduktion.

Andere Wirkstoffe kommen auf eine NNT bis zwölf – elf Patienten bleiben demnach unter der vorgegebenen Erfolgsschwelle.

Das Nebenwirkungsrisiko trägt aber jeder Patient, ob er profitiert oder nicht, erinnerte Professor Dr. Praveen Anand, Neurologe am Imperial College in London. Die internationalen Leitlinien sehen sich alle recht ähnlich.

Sie empfehlen, sofern nicht eine spezifische Diagnose eine gezielte Therapie ermöglicht, eine abgestufte Pharmakotherapie, begleitet von nicht medikamentösen Maßnahmen wie Neuromodulation.

Homöostatisch-restaurierende Strategien vielversprechend

Pharmakologisch sind nach Prof. Anands Worten drei Ansätze möglich: Neben empirischen Therapien wie bei den Antikonvulsiva oder Antidepressiva und am Mechanismus ausgerichteten wie im Fall der Natriumkanalblocker oder der Sympathikusblockade bei Kausalgien, rücken in letzter Zeit homöostatisch-restaurierende Strategien vermehrt in den Fokus. Bei ihnen ist der Forschungsbedarf noch besonders groß.

Einen möglichen Angriffspunkt bieten neurotrophe Faktoren wie NGF, der wichtigste Treiber der Nozizeptor-Regulation. Nach Traumata oder Entzündungen wird verstärkt NGF exprimiert, der über einen hoch affinen Rezeptor namens TrkA seinerseits ganze Signalkaskaden aktiviert, erklärte Prof. Anand. An deren Ende steht die Aktivierung von Ionenkanälen, die eine wichtige Rolle bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen spielen.

Prof. Anands Arbeitsgruppe testet gerade den Tropomyosinrezeptorkinase-A(TrkA)-Inhibitor CT327 in Phase-II-Studien, der gegen Juckreiz wirken soll.

Neue Kandidaten für eine effektive Schmerztherapie

Man kann sich das in etwa so vorstellen: NGF ist normalerweise in der Menge begrenzt, die Nervenzellen konkurrieren also mit ihren Rezeptoren darum. Wenn, wie bei der diabetischen Neuropathie, immer mehr periphere Nervenfasern zugrunde gehen, herrscht plötzlich Überschuss – "als ob auf einer Geburtstagparty wenige Leute um einen großen Kuchen herumstehen. Sie essen zu viel davon und werden krank", verdeutlichte der Neurologe.

Im Fall von NGF führt die Überexposition zu einer gesteigerten Irritabilität der Neuronen und steigert das Schmerzempfinden.

Ein anderer Kandidat ist das Neurohormon Angiotensin, v.a. wegen seiner Rolle beim Hochdruck und der diabetischen Nephropathie bekannt. Über seinen "Zweitrezeptor" AT2, der bei der Blutdruckregulation keine Funktion hat, wird unter anderem die Funktion von NGF-Rezeptoren beeinflusst und so die Schmerzwahrnehmung verstärkt.

Auch hier gibt es erste experimentelle Ansätze mit einem AT2-Rezeptorblocker, der Wirkstoff EMA401 befindet sich ebenfalls in Phase II der klinischen Prüfung. Bei der postherpetischen Neuralgie wurde die erste erfolgreiche Studie schon vor zwei Jahren veröffentlicht, ob auch Patienten mit diabetischer Neuropathie davon profitieren können, muss sich zeigen.

Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung beim Paprika-Alkaloid Capsaicin – "alter Wein in einer neuen Flasche", nannte es Prof. Anand, denn Capsaicin wird schon lange in der Schmerztherapie eingesetzt. Neu ist die Anwendung bei dia­betischer Neuropathie per Hochdosispflaster mit 8 % Wirkstoffgehalt.

Capsaicin hat den Charme, dass es komplett peripher wirkt und keinerlei zentrale Effekte hat, so Prof. Anand. An der ELEVATE-Studie, in der das Pflaster gegen Pregabalin (150 bis 600 mg proTag) getestet wurde, nahmen 559 Patienten mit neuropathischen Schmerzen teil. Eine einzige Pflasterapplikation reichte aus, um eine signifikant schnellere, ausgeprägte Schmerzlinderung zu erzielen, die mindestens acht Wochen anhielt.

Auch zur diabetischen Neuropathie gibt es mehrere Studien. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie PACE wurde mit einem Capsaicin-Pflaster alle zwei Monate eine anhaltende und mit der Zeit noch zunehmende Schmerzlinderung erreicht.

Weshalb funktioniert das mit der hohen Capsaicin-Dosis, während niedrig dosierte Cremes in täglicher Anwendung enttäuscht haben? Dermal appliziert löst es in steigender Dosierung zunächst immer stärkere Schmerzen aus, aber ab einer bestimmten Dosis stellen die Nozizeptoren ihre Funktion ein, weil Capsaicin die Mitochrondrien in den Neuronen zerstört.

Es finden sich Hinweise auf eine Regeneration

"Dieser Funktionsverlust bietet vielleicht auch die Chance, dass sich normale Nervenzellen regenerieren", hofft Prof. Anand. In einer Studie an Patienten mit chemotherapieinduzierter Neuropathie konnte sein Team diesen Effekt anhand von Hautbiopsien zeigen: Die Zahl der Neuronen nahm zu und deren sensorischer Phänotyp normalisierte sich. "Das ist, als schneide der Gärtner die Rosen zurück, damit gesunde und kräftige Pflanzen nachwachsen."

 

Neuropathie als iatrogene Komplikation

Nicht nur ein lange Zeit schlecht eingestellter Blutzucker, auch eine allzu ehrgeizige Blutzuckersenkung kann Ursache einer autonomen Neuropathie sein, warnte Professor Dr. Roy Freeman, Beth Israel Deaconness Medical Center, Boston. Die gute Nachricht: Diese Form der Neuropathie ist reversibel.

Therapieinduzierte Neuropathien kommen bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes unter Insulintherapie oder oralen Antidiabetika vor. „Eigentlich ist das eine alte Geschichte“, so der Experte: Der erste Bericht über eine „Insulin-Neuritis“ stammt aus dem Jahr 1933 und schilderte einen unbehandelbaren Ganzkörperschmerz, der sich nach Absetzen des Insulins besserte und bei Re-Insulinisierung zurückkehrte.

Typischerweise kommt es dazu, wenn bei Patienten mit hohem HbA1c eine schnelle BZ-Normalisierung angestrebt wird. In einer Studie untersuchte Prof. Freeman 104 Patienten mit Verdacht auf diabetische Neuropathie, bei denen die Symptome nach HbA1c-Senkung um mindestens 2 % in drei Monaten abrupt zugenommen hatten.

Die Patienten berichteten über massive Schmerzen, die innerhalb von sechs bis acht Wochen nach Erreichen der BZ-Kontrolle eingesetzt hatten. Sie zeigten zudem vielfältige autonome Symptome, v.a. kardial, gastrointestinal und sudomotorisch. 86 % der Männer klagten über Potenzprobleme.

52nd EASD Annual Meeting



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