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Wie viele Typen gibt es wirklich?

Die Clustereinteilung birgt Therapiechancen bei der Diabeteserkrankung von Erwachsenen

Die bisherige Diabeteseinteilung greift wahrscheinlich zu kurz. Diabetesfälle, die im Erwachsenenalter auftreten, werden mehrheitlich dem Typ-2-Diabetes zugeordnet. Die Heterogenität dieser Population ist bekannt, ohne dass es Kriterien für eine klinisch taugliche Differenzierung unterschiedlicher Subgruppen gibt.

Sechs Variablen, fünf Cluster

Vor diesem Hintergrund hat eine schwedisch-finnische Forschergruppe unter Leitung von Professor Dr. Leif Groop, Diabeteszentrum der Universität Lund, die Daten von rund 15 000 im Erwachsenenalter erkrankten Diabetespatienten darauf hin analysiert, ob sich anhand bestimmter Merkmalscluster unterschiedliche Krankheitsbilder und -verläufe diskriminieren lassen.

Sechs Variablen wurden herangezogen:

  • Alter bei Diagnose,
  • Body-Mass-Index (BMI),
  • HbA1c-Wert,
  • Betazell-Funktion, Insulinsekretion (HOMA2 B),
  • Insulinresistenz (HOMA2 IR) und
  • Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase (GADA).

In der ANDIS-Kohorte (All New Dia­betics in Scania) sowie einigen kleineren Kohorten wurde nach Konstellationen dieser Variablen gefahndet, für die sich anhand prospektiver Daten zur Entwicklung diabetischer Folgekomplikationen und zur Medikamentenverordnung typische Verläufe ausmachen ließen.

Reproduzierbare Muster mit unterschiedlichem Outcome

Die Forscher wurden fündig. Sie entdeckten fünf verschiedene – auch in den Kontrollkohorten reproduzierbare – Muster mit unterschiedlichem Outcome. Patienten der Cluster 1 bis 3 sind mit Blick auf diabetische Folgeschäden als Hochrisikopersonen einzustufen. Jene mit den Clustern 4 und 5 dagegen zeigen weniger schwere Krankheitsverläufe:

  • Cluster 1 ist charakterisiert durch ein niedriges Erkrankungsalter, einen relativ niedrigen BMI, schlechte Stoffwechselkontrolle, Insulinmangel sowie GAD-Autoantikörper. In der ANDIS-Kohorte waren 6,4 % der erfassten Patienten diesem Typus eines schweren Autoimmun-Diabetes (SAID) zuzuordnen.
  • Cluster 2 (17,5 %) wies ähnliche Merkmale auf, aber es waren keine Autoantikörper nachweisbar. Diese Konstellation, die als SIDD (Severe Insulin-Deficient Diabetes) klassifiziert wurde, ging mit einem besonders hohen Retinopathierisiko einher.
  • Cluster 3 (15,3 %) dagegen, das sich von den anderen Subgruppen durch eine besonders ausgeprägte Insulinresistenz bei hohem BMI unterscheidet, war mit dem höchsten Risiko für eine diabetische Nephropathie verknüpft. Dieser Subtyp wurde als SIRD (Severe Insulin-Resistant Diabetes) bezeichnet.
  • Patienten in Cluster 4 (21,6 %) hatten ebenfalls wie Cluster-3-Patienten einen hohen BMI, ausgeprägte Einbußen der Insulinsensitivität waren jedoch bei dieser Subgruppe nicht feststellbar (MOD, Mild Obesity Related Diabetes).
  • Die beste Prognose hatten Cluster-5-Patienten (39,1 %), die erst im höheren Alter erkrankten und nur geringfügige metabolische Störungen zeigten (MARD, Mild Age-Related Diabetes).

Untermauert wird die vorgeschlagene Einteilung durch erste genetische Tests, die typische Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen ergaben.

Schlüssel zu risikoadaptierter Therapie

Ob die fünf Cluster tatsächlich Ausdruck unterschiedlicher ätiologischer Entitäten sind, darüber kann man im Moment nur spekulieren. Sollten sich die Subgruppen so oder in modifizierter Form bestätigen, könnte dies der Schlüssel sein für eine differenzierte Diabetestherapie, die sich an individuellen Risiken orientiert.

Eine von Anfang an risikoadaptierte Behandlungsstrategie könnte die Erfolge bei der Bekämpfung diabetischer Folgekomplikationen deutlich verbessern. Das ist nicht zuletzt deshalb zu erwarten, weil offenbar ein sogenanntes metabolisches Gedächtnis existiert.

Langzeitstudien weisen darauf hin, dass beim Diabetes mellitus die Qualität der Stoffwechselkontrolle in den ersten Erkrankungsjahren für die langfristige Prognose maßgeblich ist. Umso wichtiger wäre es, besonders Hochrisikopatienten von Beginn an optimal einzustellen.

Ahlqvist E. et al. Lancet 2018; doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2

"Wichtige Meilensteine hin zu einer optimierten Diabetestherapie" - Kommentar von Professor Dr. Hans-Ulrich Häring

Dass sich eine Diabeteserkrankung sehr heterogen manifestieren kann, diese Erkenntnis ist im Grunde genommen unter Diabetologen seit vielen Jahren bekannt. Allerdings ist es Professor Dr. Leif Groop und seiner Arbeitsgruppe nun sehr eindrucksvoll gelungen, diese Heterogenität für Menschen mit Typ-2-Diabetes aufzuschlüsseln.

In die gleiche Kerbe schlägt die vor Kurzem veröffentlichte Arbeit des Forscherteams rund um Professor Dr. Henning Beck-Nielsen1 von der Universität Odense in Dänemark. Seine Daten bestätigen die Ergebnisse von Prof. Groop. Das sind wichtige Meilensteine auf dem Weg hin zu einer optimierten Diabetes­therapie.

Bereits bei Prädiabetes finden wir diese Subphänotypen

Welche Patienten bedürfen einer intensiven Betreuung sowie Kontrolle und welche Patienten muss man nicht zwangsläufig mit anstrengenden Therapie­maßnahmen behelligen? Ich bin zuversichtlich, dass diese aktuellen Daten Grundlage für neue Leitliniendiskussionen sein werden.

Durch die Aufteilung des Diabetes mellitus Typ 2 in Subphänotypen bietet sich eine Möglichkeit, die Patienten mit einem sehr hohen Risiko für Organkomplikationen zu identifizieren, sprich Patienten aus Cluster 3 mit einer ausgeprägten Insulinresistenz und einer niedrigen Insulinsekretion.

Subgruppe zeigt Fettleber schon während Prädiabetes

Diesen Phänotyp haben wir in unserer Arbeitsgruppe am Universitätsklinikum Tübingen, einem Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung, bei Untersuchungen zum Prädiabetes ebenfalls ausmachen können. Das sind diejenigen Patienten, die auch eine Fettlebererkrankung aufweisen – und das schon Jahre, bevor es mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit zu einer manifesten Diabeteserkrankung kommt.

In den Studien von Prof. Groop und auch denen von Prof. Beck-Nielsen wurden keine Daten zur Fettleber gesammelt. Deshalb wird es für die Zukunft interessant sein, eine Kohorte von frisch erkrankten Typ-2-Diabetespatienten auf das Vorliegen einer Fettleber hin zu untersuchen. Das ist eine Analyse, die Prof. Groop und ich in naher Zukunft gemeinsam angehen möchten.

1. Stidsen JV et al. Diabetes Metab Res Rev 2018; DOI: 10.1002/dmrr.3005

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