Aktuelle Stellungnahmen

28.03.2013

Stellungnahme zur Arbeit von Butler und Mitarbeitern zu histologischen Veränderungen im menschlichen Pankreas nach Therapie mit Inkretin-basierten Medikamenten

Eine aktuell in der Zeitschrift Diabetes veröffentlichte Arbeit berichtet über morphologische Veränderungen im Pankreas bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Sitagliptin oder Exenatide behandelt worden waren (1). Grundlage der Untersuchung war humanes Pankreasgewebe, welches über ein Netzwerk der JDRF von hirntoten Organspendern gewonnen wurde. Verglichen wurden drei Gruppen: 12 Patienten mit Typ-2-Diabetes, welche keine Vortherapie mit GLP-1-basierten Therapien hatten, acht Patienten, welche zuvor über mindestens 12 Monate mit GLP-1-basierten Therapien behandelt worden waren (Sitagliptin in sieben Fällen, Exenatide in einem Fall), sowie 14 Patienten ohne Diabetes. Die Autoren berichten nun von verschiedenen Auffälligkeiten im Pankreas der GLP-1-vorbehandelten Patienten: Das Pankreasgewicht war um 40% gegenüber den nicht GLP-1-behandelten Patienten erhöht. Ferner fand sich eine signifikante Zunahme der Zell-Replikation im azinären Gewebe. Der Anteil der insulin-produzierenden Zellen im Pankreas war um das 5-fache gesteigert, was in einer rechnerischen Zunahme der Beta-Zell-Masse um das 6-fache resultierte. Zusätzlich fanden die Autoren eine erhebliche Zunahme der Alpha-Zell-Anzahl sowie eine Häufung von Zellen, welche sowohl Insulin, als auch Glukagon exprimieren. Im Pankreas-Gangsystem wurden ein gehäuftes Auftreten von endokrinen Zell-Clustern sowie eine signifikante Zunahme dysplastischer Läsionen (PanIN’s; präneoplastische Läsionen) verzeichnet. Drei der acht GLP-1-vorbehandelten Patienten wiesen Glukagon-exprimierende Mikroadenome im Pankreas auf (1).

 

Frühere tierexperimentelle Untersuchungen derselben Arbeitsgruppe hatten bereits auf eine Zunahme der Zellreplikation im Pankreas-Gangsystem sowie eine Häufung dysplastischer Läsionen (PanIN’s) bei genetisch veränderten Nager-Modellen unter Therapie mit GLP-1 basierten Präparaten hingewiesen (2,3).

 

Wenngleich die aktuelle Untersuchung als Basis für weitreichende klinische Schlussfolgerungen aufgrund des methodischen Ansatzes Limitationen aufweist (relativ geringe Patientenzahl; ungenaue Charakterisierung der Patientenkollektive und insbesondere der Dauer der Behandlung mit Inkretin-basierten Medikamenten; mögliche Pankreasveränderung vor Eintreten des Hirntodes bei Organspendern), und obwohl die Ergebnisse einer großen Anzahl tier-toxikologischer Untersuchungen widersprechen, gibt dieser erste Bericht über morphologische Veränderungen im menschlichen Pankreas unter GLP-1-basierter Therapie Anlass zur Sorge hinsichtlich möglicher unerwünschter Langzeitfolgen derartiger Medikamente.

 

In diesem Zusammenhang ist auch zu erwähnen, dass in einer früheren Analyse der Datenbank für spontan berichtete Nebenwirkungen der Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) eine Häufung von Pankreatitiden und Pankreas-Karzinomen bei Patienten, die mit Exenatide oder Sitagliptin behandelt wurden, berichtet wurde (4). Auch eine aktuelle retrospektive Studie hatte eine Häufung von Pankreatitiden unter Therapie mit Sitagliptin oder Exenatide verzeichnet (5). Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu anderen retrospektiven Untersuchungen, in denen keine Häufung derartiger Ereignisse beobachtet wurde.

 

Ergebnisse prospektiv-randomisierter Langzeit-Studien zur Frage der möglichen Induktion maligner oder chronisch entzündlicher Veränderungen im Pankreas unter GLP-1-basierter Therapie stehen aktuell noch aus. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat in einer offiziellen Stellungnahme angekündigt, die histologischen Veränderungen in den humanen Pankreasschnitten einer eigenen Überprüfung zu unterziehen (6).

 

Aus Sicht der Deutschen Diabetesgesellschaft besteht zum jetzigen Zeitpunkt kein Anlass, grundsätzlich von einer Therapie mit GLP-1-basierten Präparaten (DPP-4 Hemmer und Inkretinmimetika) abzuraten. Dennoch sollten die Ergebnisse der FDA-Überprüfung ergebnisoffen abgewartet werden. Sicher ist es dringlich notwendig, zu möglichen Langzeitfolgen GLP-1-basierter Therapien weitere Studien mit größeren Patientenzahlen und verlässlichen Methoden zu initialisieren, die die vorliegenden Daten dann entweder bestätigen oder entkräften. Sollten die vorliegenden Befunde im Wesentlichen bestätigt werden, könnte dies Anlass zu einer grundsätzlichen Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für inkretin-basierte Therapien geben.

 

1)      Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M,  Butler PC; Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors Diabetes published ahead of print March 22, 2013

 

2)      Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, Moshtaghian A, Gurlo T, Galasso R, Butler AE, Butler PC. Beneficial endocrine but adverse exocrine effects of sitagliptin in the human islet amyloid polypeptide transgenic rat model of type 2 diabetes: interactions with metformin. Diabetes. 2009 Jul;58(7):1604-15

 

3)      Gier B, Matveyenko AV, Kirakossian D, Dawson D, Dry SM, Butler PC. Chronic GLP-1 receptor activation by exendin-4 induces expansion of pancreatic duct glands in rats and accelerates formation of dysplastic lesions and chronic pancreatitis in the Kras(G12D) mouse model. Diabetes. 2012 May;61(5):1250-62

 

4)      Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):150-6.

 

5)      Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagonlike Peptide 1-Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study. JAMA Intern Med. 2013 Feb 25:1-6

 

6)       http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm343187.htm