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21.03.2013

Stellungnahme der DDG zum IQWiG Bericht zur Nutzenbewertung von Dapagliflozin

Das IQWiG kommt in seiner Nutzenbewertung des SGLT-2 Inhibitors Dapagliflozin zu dem Ergebnis, dass es für diese Substanz in keiner Indikation einen Beleg für einen Zusatznutzen bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes gibt (1).

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) teilt diese Einschätzung nicht.

Aus Sicht der DDG gibt es keinen Zweifel am Zusatznutzen von Dapagliflozin. Die DDG sieht bei der neuen Substanzklasse der SGLT-2 Inhibitoren einen in den Studien nachgewiesenen Vorteil die Patientensicherheit betreffend, da Dapagliflozin, als erster zugelassener Vertreter dieser neuen Substanzklasse, kein eigenes Hypoglykämierisiko aufweist und somit für Patienten mit dem Therapieziel Hypoglykämievermeidung eine wichtige Behandlungsoption bietet. Die DDG hält es nach der gegenwärtigen Datenlage für gesichert, dass Hypoglykämien, eine schwere, potentiell tödliche Komplikation, unter SGLT-2 Inhibitoren erheblich seltener auftreten als unter Sulfonylharnstoffen (2-6). Dieser Unterschied ist ein substanzieller Zusatznutzen für Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die europäische Diabetesgesellschaft (EASD) und die Amerikanische Diabetesgesellschaft (ADA) haben in einem gemeinsamen Positionspapier die Hypoglykämievermeidung als wichtiges Therapieziel definiert (7).

Dapagliflozin hat einen insulinunabhängigen Wirkmechanismus und ist daher additiv wirksam zu allen anderen Therapieformen des Typ-2-Diabetes, die entweder die Insulinsekretionsstörung oder die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes adressieren. Somit wird mit der neuen Klasse der SGLT-2 Inhibitoren eine therapeutische Lücke geschlossen, die vor allem die Patienten betrifft, die mit den bisher verfügbaren Antidiabetika ihr Therapieziel nicht erreichen können oder die bei ausgeprägter Insulinresistenz sehr hohe Insulindosen benötigen. In klinischen Studien zeigte sich zudem ein günstiger Effekt auf die Blutdrucksenkung und das Körpergewicht. Darüber hinaus gibt es aus wissenschaftlicher Sicht weitere Vorteile der SGLT-2 Inhibitoren, die bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes, besonders bei Patienten mit Metformin-Kontraindikationen oder – Unverträglichkeit und bei Patienten mit ausgeprägter Insulinresistenz, zum Tragen kommen (8).

Das IQWiG kommt vor allem aus formalen, nicht jedoch wissenschaftlich begründbaren Argumenten zu dem Schluss, dass Dapagliflozin keinen Zusatznutzen hat.

Für die Monotherapieindikation von Dapagliflozin bei Metformin-Unverträglichkeit oder – Kontraindikationen argumentiert das IQWiG, dass die vorgelegten Studien eine Metformin Unverträglichkeit nicht als Kriterium für den Studieneinschluss definiert hätten. Die DDG hält dieses Argument für nicht stichhaltig, da die entsprechende Monotherapiestudie für die Zulassung in bewährter Weise Metformin als Vergleichssubstanz im Kontrollarm hatte, wie es international üblicher und von den Zulassungsbehörden geforderter Standard ist. Der Grund, warum in der Fachinformation für die Monotherapie für Dapagliflozin Metformin-Unverträglichkeit oder – Kontraindikationen als Indikationen benannt sind, ist lediglich der, dass die Leitlinien und gesundheitsökonomische Gründe dies implizieren.

Das IQWiG lässt in seiner Bewertung aufgrund seiner lediglich formalen Herangehensweise wiederum völlig außer Acht, dass Sulfonylharnstoffe Hypoglykämien, mit teilweise letalem Verlauf, auslösen können. Auch die Möglichkeit der Gabe einer Standarddosis von Dapagliflozin im Gegensatz zur notwendigen individuellen Dosisfindung mit anfänglicher Titration bei Sulfonylharnstoffbehandlung trägt zur Arzneimittelsicherheit bei und wird von der DDG als Zusatznutzen gesehen (8). Eine retrospektive Beobachtungsstudie in Deutschland hat ergeben, dass sich in den letzten 10 Jahren die Inzidenz an notfallmäßigen Krankenhausaufnahmen wegen schwerer Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetes erhöht hat. Hierfür ist unter anderem der Einsatz von Sulfonylharnstoffen mit verantwortlich (9).

Wie schon bei vorangegangenen Bewertungen hat auch diesmal das IQWiG wichtige Studien aus formalen Gründen nicht berücksichtigt. Dies betrifft vor allem die Studien, bei denen der Sulfonylharnstoff Glipizid eingesetzt wurde. Das IQWiG lehnt Glipizid als Komparator ab und begründet seine Entscheidung mit dem Fehlen von direkten Vergleichsstudien mit den Sulfonylharnstoffen Glibenclamid und Glimepirid. Die DDG weist darauf hin, dass Glipizid der weltweit am meisten eingesetzte Sulfonylharnstoff ist und dass Glibenclamid in vielen Ländern nicht mehr erhältlich ist. Aus diesem Grund wurde als Sulfonylharnstoff als Vergleichssubstanz zum DPP-4 Inhibitor, wie in zahlreichen anderen Studien auch, Glipizid gewählt und ist auch dazu uneingeschränkt geeignet. Die im Dossier des Herstellers zitierten Studien belegen überzeugend die Gleichwertigkeit der Sulfonylharnstoffe Glibenclamid, Glimepirid und Glipizid (10-16). Zum Zeitpunkt des Studienstarts war Glipizid in Deutschland außerdem noch zugelassen. Das IQWiG folgt hier einer kleinstaaterischen Sichtweise, die aus Sicht der DDG nicht EU-konform ist.

Die vom IQWiG gewünschte zusätzliche Durchführung weiterer Studien jenseits der von den Zulassungsbehörden geforderten Zulassungsstudien ist aus wissenschaftlicher Sicht nicht nachvollziehbar und, zumindest was Vergleichsstudien mit weltweit wenig gebräuchlichen Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid) angeht, auch ethisch fragwürdig.

Insgesamt ist zu kritisieren, dass die Entscheidung des IQWiG, auf Grund sachfremder, formaler Kriterien und ohne weitere wissenschaftliche Beurteilung den Zusatznutzens des SGLT-2 Inhibitors Dapagliflozin auszuschließen, falsch ist und auch die Entscheidung der europäischen Zulassungsbehörde EMA ignoriert, die Dapagliflozin eine breite Zulassung von der Monotherapie bis hin zur Kombination mit Insulin für alle Krankheitsstadien des Typ-2-Diabetes erteilt hat.

Perspektivisch ist der IQWiG-Bericht zusätzlich kritisch zu sehen und als nicht haltbar abzulehnen. Durch unwissenschaftliche und medizinisch nicht plausible Falschbeurteilung der Sachlage handelt das IQWiG zunehmend  normprägend. Vor diesem Hintergrund ist die Frage zu stellen, ob dieses Vorgehen verfassungskonform ist.

Zudem ist es medizinisch und ethisch absolut untragbar, dass durch das IQWiG potenziell tödliche Komplikationen in Kauf genommen werden, die bei anderen Substanzen zum Marktrückzug geführt haben. Die DDG wird ggf. hierzu auch den Gesetzgeber anfragen. Darüber hinaus führt die Fehlbeurteilung des IQWiG zu einer systematischen Behinderung von Forschung und Entwicklung. Auch dies ist ein Thema, das durch IQWiG geprägt wird, ohne dass es eine entsprechende verfassungsrechtliche Legitimation hat.

Literatur

1.      https://www.iqwig.de/a12-18-dapagliflozin-nutzenbewertung-gemaess-35a.986.html?tid=2738&phlex_override_command=element

2.      Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, Durán-García S, Rohwedder K, Elze M, Parikh SJ. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34:2015-2

3.      Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D, Iqbal N, Mansfield TA, List JF. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Med. 2013 Feb 20;11(1):43. [Epub ahead of print]

4.      Raskin P. Sodium-glucose cotransporter inhibition: therapeutic potential for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Mar 5. doi: 10.1002/dmrr.2403. [Epub ahead of print]

5.      DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333(9): 541-549

6.      Goldstein BJ, Pans M, Rubin CJ. Multicenter, randomized, double-masked, parallel-group assessment of simultaneous glipizide/metformin as second-line pharmacologic treatment for patients with type 2 diabetes mellitus that is inadequately controlled by a sulfonylurea. Clin Ther 2003; 25(3): 890-903

7.      Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012;55(6):1577-96

8.      www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Stellungnahmen/Stellungnahme_DDG_IQWiG_2012_12_06.pdf

9.      Holstein A, Patzer OM, Machalke K, Holstein JD, Stumvoll M, Kovacs P. Substantial increase in incidence of severe hypoglycemia between 1997-2000 and 2007-2010: a German longitudinal population-based study. Diabetes Care. 2012; 35(5): 972-5

10.  Brodows RG. Benefits and risks with glyburide and glipizide in elderly NIDDM patients. Diabetes Care 1992; 15(1): 75-80

11.  Kilo C, Meenan A, Bloomgarden Z. Glyburide versus glipizide in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. ClinTher 1992; 14(6): 801-812

12.  Rosenstock J, Corrao PJ, Goldberg RB, Kilo C. Diabetes control in the elderly: a randomized, comparative study of glyburide versus glipizide in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Ther 1993; 15(6): 1031-1040

13.  Birkeland KI, Furuseth K, Melander A, Mowinckel P, Vaaler S. Long-term randomized placebo-controlled double-blind therapeutic comparison of glipizide and glyburide: glycemic control and insulin secretion during 15 months. Diabetes Care 1994; 17(1): 45-49

14.  Kitabchi AE, Kaminska E, Fisher JN, Sherman A, Pitts K, Bush A et al. Comparative efficacy and potency of long-term therapy with glipizide or glyburide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med Sci 2000; 319(3): 143-148

15.  Harrower AD. Comparison of diabetic control in type 2 (non-insulin dependent) diabetic patients treated with different sulphonylureas. Curr Med Res Opin 1985; 9(10): 676-680

16.  Harrower AD, Wong C. Comparison of secondary failure rate between three second generation sulphonylureas. Diabetes Res 1990; 13(1): 19-21