Aktuelle Stellungnahmen

26.02.2013

Anforderungen an die Messqualität und Qualitätssicherung (QS) von Point-of-Care-Testing (POCT)-Blutglukose-Meßsystemen, die für das Screening und die Diagnose eines Gestationsdiabetes mellitus (GDM) gemäß der GDM-Leitlinie der DDG geeignet sind.

Eine Initiative der POCT-AG der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin in Abstimmung mit der Deutschen Diabetes-Gesellschaft

Dezember  2012

Prof. Dr. J. Thiery  Prof. Dr. P.B. Luppa    Prof. Dr. T. Koschinsky  Prof. Dr. S. Matthaei

Präsident DGKL    Vorsitzender POCT-AG    POCT-AG und DDG      Präsident DDG

Grundlagen und Voraussetzungen

Im August 2011 wurde für den Gestationsdiabetes mellitus (GDM, ICD-10: 024.4G) eine neue, interdisziplinäre, fachgesellschaftsübergreifende, evidenzbasierte S3-Leitlinie (AWMF-Leitlinie 057/008) veröffentlicht (1).  Die DDG und die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) geben dabei Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des GDM.  Dabei wird erstmals auch der Einsatz von POCT-Glukose-Messsystemen bei der Primärdiagnostik des GDM durch den betreuenden Arzt ermöglicht und anderslautende DDG-Empfehlungen von 2001 außer Kraft gesetzt. Gleichzeitig wird aber auch eine entsprechende Herstellerempfehlung für diesen Einsatz zur Voraussetzung gemacht (1): „Zur Erstdiagnostik eines manifesten Diabetes in der Schwangerschaft, zum Screening oder zur Erstdiagnostik eines Gestationsdiabetes sollen bei Anwendung von Unit-use-Reagenzien und dazugehöriger Mess-Systeme diese – wie auch alle anderen Glukose-Mess-Systeme - nach Herstellerempfehlungen (Gebrauchsanweisung) für die ärztliche Anwendung in Screening und Diagnostik ausdrücklich vorgesehen sein.“

Die Empfehlungen der GDM-Leitlinie der DDG zur alternativen Einsatzmöglichkeit von POCT-Glukose-Messsystemen im o.g. Kontext basieren auf der klinischen Erfahrung, dass

1) im Vergleich zu Standard-Glukosemessmethoden im KC-Labor verschiedene dieser POCT-Systeme ebenfalls die Mindestanforderungen an die Messqualität erfüllen, die für die Primärdiagnostik des GDM vorausgesetzt werden,

2) die präanalytischen Fehlermöglichkeiten bis zur patientenfernen Glukosemessung im KC-Labor, z.B. die bisher in Deutschland praktizierte unvollständige Glykolysehemmung allein mit NaF, durch geeignete POCT-Systeme weitgehend vermeidbar sind, und

3) die betroffenen Schwangeren im Verdachtsfall in einer besonderen psychischen Situation sind, in der sowohl von Seiten der Frau als auch ihres Arztes der Verdacht eines GDM sofort patientennah abgeklärt und ggfls. eine gezielte Therapie eingeleitet werden soll.

Mit diesen Argumenten hat sich in den vergangenen Jahren zunehmend im niedergelassenen Bereich eine klinische Praxis entwickelt, die POCT-Glukosemessungen entgegen den früheren DDG-Leitlinienempfehlungen mit unterschiedlichsten und z.T. weder dafür zugelassenen noch geeigneten POCT-Systemen und mit unzureichender Qualitätssicherung durchführte. Mit der neuen GDM-Leitlinie der DDG ergab sich die Möglichkeit, diese unbefriedigende Situation dadurch zu beseitigen, dass einerseits die o.g. drei Punkte auf dem heutigen Kenntnisstand berücksichtigt wurden und andererseits der Einsatz von POCT-Glukose-Messsystemen für die GDM-Diagnose durch medizinisches Personal hinsichtlich den Anforderungen an die Messqualität einschließlich deren Qualitätssicherung im Verlauf der Gerätenutzung mit klaren Standards neu geregelt wurde.

 

Gemeinsam ist den diesbezüglichen DDG-Leitlinien (1-3), dass Handmessgeräte zur BG-Selbstmessung (Homecare-Bereich) für die Primärdiagnostik eines GDM wie auch aller anderen Diabetesformen ungeeignet und gemäß allen diesbezüglichen Leitlinien abzulehnen sind, da sie bei ihrer europäischen Zulassung mit CE-Kennzeichnung nur die Minimalanforderung erfüllen müssen, dass die Glukosemessung im normo- und hyperglykämischen Bereich nicht mehr als ±20% vom Sollwert abweicht – ein für primärdiagnostische Messungen inakzeptabler Toleranzbereich. Hinzu kommt, dass bei unabhängigen Untersuchungen von 27 in Deutschland zugelassenen Handmessgeräten zur Blutglukose-Selbstmessung, die standardisiert nach DIN EN ISO 15197 untersucht wurden, etwas mehr als 40% (11 von 27) nicht einmal diese Anforderungen erfüllten (4). Außerdem werden zur QS für solche Handmessgeräte im Homecare-Bereich nach dem Erwerb keine Richtlinien-relevanten Vorgaben gemacht.

Die Aktualität und praktische Relevanz der neuen GDM-Leitlinie (1) geht auch daraus hervor, dass deren wesentliche Inhalte auch vom Gemeinsamen Bundesausschuss in seiner Sitzung am 15. Dezember 2011 in dem Beschluss übernommen wurden, die Richtlinien über die ärztliche Betreuung während der Schwangerschaft und nach der Entbindung (Mutterschafts-Richtlinien) durch die Einführung eines Screenings auf GDM zu ergänzen (5).  Im Detail gelten damit u.a. folgende „Empfehlungen zur Qualitätssicherung gemäß § 135 Absatz 1 Satz 1 Nummer 2 SGB V: … Werden zum Screening und zur Erstdiagnostik des Gestationsdiabetes Unit-use-Reagenzien und die entsprechenden Messsysteme in der patientennahen Sofortdiagnostik angewendet, müssen diese nach Herstellerempfehlungen für die ärztliche Anwendung in Diagnose und Screening vorgesehen sein. Geräte, die lediglich zur Eigenanwendung durch den Patienten bestimmt sind, sind damit ausgeschlossen.“ Bei über 600.000 Schwangerschaften/Jahr in Deutschland ist zu erwarten, dass das diagnostische Prozedere zum GDM deutlich ausgeweitet werden wird, da mit diesem Beschluss alle gesetzlich Krankenversicherten Anspruch auf die damit zusammenhängenden Kostenübernahmen haben.

Zu den Anforderungen an die Messqualität und QS von POCT-Glukose-Messsystemen, die für das Screening und die Diagnose des GDM vorgesehen sind, stellt die GDM-Leitlinie nur fest: „Blutglukosemessungen zur Diagnostik des GDM sollen die Anforderungen an die Messqualität nach den Richtlinien der Bundesärztekammer zur QS laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) (6) erfüllen. Bei Anwendung von Unit-use-Reagenzien (=zur Einzelbestimmung portioniert und mit einer Untersuchung verbraucht) und dazugehöriger Mess-Systeme im Bereich des niedergelassenen Arztes soll zusätzlich die externe QS nach RiliBÄK-Regeln, ggf. unter Verwendung von Kontrollproben mit methodenspezifischen Zielwerten, durchgeführt werden. 

Für die o.g. Herstellerempfehlungen (Gebrauchsanweisung), dass diese POCT-Glukose-Messsysteme…für die ärztliche Anwendung in Screening und Diagnostik des Gestationsdiabetes ausdrücklich vorgesehen sein sollen, werden von der RiliBÄK im Rahmen der QS Anforderungen an den Nachweis der Messqualität dieser Messsysteme im klinisch relevanten Messbereich bei der Zulassung gestellt: 1) bei der externen QS mit der Vorgabe einer maximal zulässigen Abweichung der von den Referenzinstituten zur Verfügung gestellten Serumprobe von ±15% vom Referenzmethodenwert und 2) bei der internen QS mittels der Kontrollprobeneinzelmessung mit der Vorgabe einer maximal zulässigen Abweichung der vom Hersteller zur Verfügung gestellten bzw. autorisierten Kontrolllösung von ±11% vom Zielwert. Da diese interne QS mit der genannten Vorgabe bereits jetzt gilt für die zugelassenen POCT-Glukose-Messsysteme zur Verlaufsdiagnostik bei Diabetes mellitus, setzt die o.g. Vorgabe bei der externen QS den definierten neuen Rahmen der Mindestanforderung an die Messqualität statt der bisher möglichen maximal zulässigen Abweichung von ±20% gemäß den DIN EN ISO Norm 15197 Vorgaben.

Zur GDM-Diagnostik sollen Blutglukosewerte ausschließlich in venösem Plasma direkt gemessen werden oder in venösem Vollblut gemessen und mit einem Faktor von 1,11 (+11%) in venöse Plasmawerte umgerechnet werden. Die diagnostischen Grenzen gelten ausschließlich für venöses Plasma bzw. Plasmaäquivalente (Umrechnung aus venösem Vollblut). Die von der IFCC vorgeschlagene generelle Umrechnung venöser Vollblutmessungen mit einem Faktor von 1,11 (+11%) in venöse Plasmawerte (7) wird auch durch eine gemeinsame Empfehlung von DGKL und DDG unterstützt (8,9) und ist dabei auch für diagnostische Zwecke zulässig. „Aus praktischen Erwägungen soll Glukose aus venös abgenommenen Vollblutproben sofort patientenseitig gemessen und mit dem Faktor 1,11 (+11%) in Plasmaäquivalente umgerechnet oder ein entsprechend plasmakalibiriertes Gerät verwendet werden (Entnahmegefäße in diesem Fall nur mit Gerinnungshemmern und ohne Glykolysehemmer versetzt)(1).“

Dagegen ist die bisher weit verbreitete und auch durch die früheren DDG-Leitlinien gestützte Umrechnung von Glukosewerten aus kapillärem Vollblut oder kapillärem Plasma in venöse Plasmawerte und umgekehrt als Schätzung zu unzuverlässig (10) und daher nicht mehr zulässig. Selbst unter optimalen Laborbedingungen ist der Umrechnungsfaktor für venöse Plasmawerte in kapilläre Vollblutwerte und umgekehrt mit einer Unsicherheit von mindestens 9 mg/dl (0,5 mmol/l) behaftet (11). Ein fester Konversionsfaktor zwischen kapillärem Vollblut bzw. kapillärem Plasma und venösem Plasma stellt eine unzulässige Vereinfachung mit Erhöhung falsch negativer und falsch positiver Ergebnisse dar (12).

Analoges enthält auch der o.g. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (5): „Die Blutzucker-Bestimmung erfolgt im Venenblut mittels standardgerechter und qualitätsgesicherter Glukosemessmethodik. Das Messergebnis wird als Glukosekonzentration im venösen Plasma angegeben.

Neben diesen Regelungen zur QS  gelten unverändert die Regelungen der Richtlinie der Bundesärztekammer zur QS laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen. Dabei ist insbesondere auf die Vorgaben zur regelmäßigen Qualitätskontrolle der Messsysteme Teil B1, Abschnitte 2.1.5 und 2.1.6 der genannten Richtlinie der Bundesärztekammer hinzuweisen.“

Aktueller Handlungsbedarf für diese Stellungnahme besteht aus folgenden Gründen:

Bisher erfüllt im niedergelassenen Bereich zur POCT-Glukosemessung mit Unit-Use-Systemen nur das HemoCue 201 DM RT der Firma HemoCue die geforderten Zulassungskriterien. Glukometer Pro der Firma BioSensor Technology BST ist zwar auch entsprechend zugelassen und im POCT-Bereich im Einsatz, aber kein Unit-Use-System im RiliBÄK-Sinne, da der auswechselbare Chip für 1000 Messungen bzw. einen Zeitraum von 4 Wochen ausgelegt ist. Die übrigen in Deutschland verfügbaren POCT-Glukose-Messsysteme mit Unit-Use-Modulen, die z.T. von der Messqualität her gesehen die GDM-LL-Voraussetzungen erfüllen können, sind bisher nur für die Verlaufsdiagnostik im Rahmen der Therapieüberwachung und –anpassung bei Diabetes zugelassen. Bei den Herstellern mit prinzipiell geeigneten Messsystemen, wie z.B. Abbott, Bayer, LifeScan, Nova biomedical und Roche Diagnostics, wird zwar intern über entsprechende Zulassungsergänzungen beraten, aber es bestehen offensichtlich derzeit noch keine klaren Vorstellungen über die detaillierten Anforderungen dazu, die sich aus der neuen GDM-LL und dem G-BA-Beschluß ergeben.

 

Konkretisierung der Anforderungen an die Messqualität und die Qualitätssicherung von POCT-Glukose-Messsystemen für die primäre GDM-Diagnostik:

1) Zulassungskriterien für das CE-Zeichen: wie bisher, mit Fokus auf die primäre GDM-Diagnostik

2) Untersuchungsprobe: nur venöses Vollblut (nur mit Gerinnungshemmern versetzt), kein Kapillarblut !

3) Nachweis der Richtigkeit (Accuracy) im gesamten klinisch-relevanten Messbereich:

3.1) bei der Zulassung von Messgerät und Teststreifen/Sensor in Deutschland/EU: gemäß dem Prüfstandard DIN EN ISO 15197:2003 mit folgender Modifikation: mindestens 95% der BG-Einzelergebnisse sollen  innerhalb von ±10mg/dL im Vergleich zum Referenzwert bei BG-Konzentrationen <75mg/dL und innerhalb von ±15%  im Vergleich zum Referenzwert bei BG-Konzentrationen ?75mg/dL liegen.

3.2) bei der Produktion neuer Chargen von Teststreifen/Sensoren nach deren Zulassung: Herstellerseitig muss sichergestellt werden, dass jede neue Charge im Markt die Vorgaben  gemäß 3.1 einhält. Das dafür geeignete Prüfverfahren kann vom Hersteller produktspezifisch festgelegt werden.

4) Sicherung der Messqualität während des Gebrauchs:

4.1) Regelungen der RiliBÄK (6): Alle diesbezüglichen Vorgaben der RiliBÄK für POCT-Systeme sind einzuhalten, einschließlich der Regeln für die interne und externe Qualitätssicherung.

Die interne QS erfolgt mittels Kontrollprobeneinzelmessung. Als Kontrollen sind mindestens zwei unterschied-lichen Konzentrationen einzusetzen, soweit eine entsprechende zweite Kontrolllösung verfügbar ist. Dafür beträgt die maximal zulässige Abweichung des Kontrollwertes vom Zielwert 11,0% im Gültigkeitsbereich von 40 bis 400 mg/dL.

Bei der externen QS beträgt die maximal zulässige Abweichung beim Ringversuch für jede Glukosemess-methodik im Labor wie im POCT-Bereich 15,0%.  Derzeit  muss aber bei den o.g. POCT-Glukose-Messsystemen wegen des Fehlens geeigneter Vollblutkontrollproben immer noch auf die RiliBÄK-Sonderregelungen zur Verwendung von Kontrollproben mit methodenspezifischen Zielwerten statt des Referenzmethodenwertes zurückgegriffen werden, woraus keine Aussagen zur Richtigkeit von POCT-Glukose-Messgeräten abgeleitet werden können. Zu Recht wird daher gefordert, dass „in dieser Situation Hersteller, Ringversuchsorganisatio-nen und Kontrollmaterialhersteller aufgerufen sind, nach einem geeigneten Kontrollprobenmaterial zu suchen und dieses dann zur Verfügung zu stellen“ (13). Bis zu diesem Zeitpunkt  ist die Anwendung des so genannten „Consensus Value“ ein praktikabler Lösungsansatz (13), wie er von den beiden Ringversuchsorganisationen (Referenzinstitut für Bioanalytik und INSTAND e.V.) zur vergleichenden Beurteilung erprobt worden ist.

4.2 zusätzliche Regelung der GDM-Leitlinie der DDG: Im Bereich des niedergelassenen Arztes ist auch für POCT-Glukose-Messsysteme die Teilnahme an der externen QS verbindlich.

 

 Literatur

1.  Kleinwechter H, Schäfer-Graf U, Bührer C et al.: Gestationsdiabetes mellitus (GDM) Evidenzbasierte Leitlinie zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge der DDG und der DGGG. Diabetologie Stoffw 2011; 6: 290-328

 2.  Kleinwechter H, Schäfer-Graf U, Bührer C et al.: Gestationsdiabetes mellitus (GDM) -  Diagnostik, Therapie und Nachsorge.  Diabetologie Stoffw 2012; 7 (Suppl 2): S174–S184; in: Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, Aktualisierte Version 2012, Hrsg.: M. Kellerer, S. Matthaei  sowie im Internet: „Aktuelle Fassung der evidenzbasierten Leitlinien“ www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de

3.  Kerner W, Brückel J:  Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus. Diabetologie Stoffw 2012; 7 (Suppl 2): S84–S87; in: Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, Aktualisierte Version 2012, Hrsg.: M. Kellerer, S. Matthaei  sowie im Internet: „Aktuelle Fassung der evidenzbasierten Leitlinien“ www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de

4.  Freckmann G, Baumstark A, Jendrike N, Zschornack E, Kocher S, Tshiananga J, Heister F, Haug C. System Accuracy Ecvaluation of 27 Blood Glucose Monitoring Systems According to DIN EN ISO 15197. Diabetes Technol Ther 2010a;12:221-231

5.  Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses zum Screening auf Gestationsdiabetes mellitus im Internet: G-BA_Beschluss_2011-12-15_Mu-RL_Screening_GDM.pdf

6. Bundesärztekammer (2008) Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK 2008). Dtsch Ärztebl 105: A341-A355

7.  D´Orazio P, Burnett R, Fogh-Andersen N, Jacobs E, Kuwa K, Külpmann W, Larsson L, Lewenstam A, Maas A, Mager G, Naskalski J, Okorodudu A, the International Federation of Clinical Chemistry Scientific Division Working Group on Selective Electrodes and Point of Care Testing (IFCC-SD, WG-SEPOCT). Approved IFCC Recommendation on Reporting Results for Blood Glucose (Abbreviated). Clin Chem 2005;51:1573-1576

8.  Lackner K, Luppa PB, Koschinsky T, Danne T: Ein einheitlicher Kalibrationsbezug (Plasma statt Vollblut)) bei der patientennahen Glukosebestimmung verbessert die Therapiesicherheit beim Einsatz von Glukosekonzentrationswert-abhängigen Therapiealgorithmen. Eine gemeinsame Initiative der DGKL, diabetesDE und der DDG (2009). Internet: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/news/POCT-Glukose_Plasmastandard_DGKL_diabetesDE_1209.pdf

9.  Koschinsky T, Junker R, Luppa PB, Schlebusch H. Improvement of therapeutic safety through standardized plasma calibration of blood glucose test systems at the point-of-care. J Lab Med 2009; 33:349-352

10.  International Association of Diabetes and Pregancy Study Groups Consensus Panel. International Association of Diabetes and Pregancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy. Diabetes Care 2010;33:676-682

11.  Colaguiri S, Sandbæk A, Carstensen B, Christensen J, Glumert C, Lauritzen T, Borch-Johnsen K. Comparability of venous and capillary glucose measurements in blood. Diabet Med 2003;20:953-956

12.  Haeckel R, Brinck U, Dubravka C, Janka H, Plüntmann I, Schneider J. Viebrock C. Comparability of Blood Glucose Concentration Measured in Different Sample Systems for Detecting Glucose Intolerance. Clin Chem 2002;48:936-939

13.  Petersmann A, Luppa P, Michelsen A, Sonntag O, Nauck M. Gemeinsame Stellungnahme zur Situation der Bewertung von Ringversuchen für Glukose mittels Systemen für die patientennahe Sofortdiagnostik (POCT). J Lab Med 2012;36:165-168