Schutz vor Leberfett und Insulinresistenz
Dresden. SCL16A13 wurde als ein Risikogen-Kandidat für Typ-2-Diabetes identifiziert – seine Funktion ist aber noch völlig unbekannt. Forschende des DZD gingen dem nach und entdeckten einen Signalweg, über den sich möglicherweise die Verfettung und Insulinresistenz der Leber simultan behandeln lassen.
In zwei genomweiten Assoziationsstudien aus dem Jahr 2014 korrelierten Veränderungen in einem Gen namens SLC16A13 mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes. In der ersten Studie wurden Menschen aus Mexiko, in der zweiten aus Japan untersucht. Nun fanden Forschende einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Gen und der Entstehung von Leberfett und Insulinresistenz der Leber.
Die Proteine, für die die Mitglieder der SLC16-Genfamilie kodieren, sind Transmembrantransporter für Monokarboxylate (z.B. L-Laktat, Pyruvat oder Ketonkörper). Die Funktion und das Substrat von SLC16A13 waren jedoch bisher noch völlig unbekannt.
Das Gen wird beim Menschen vor allem in der Leber abgelesen
Ein internationales Team um Dr. Tina Schumann vom Paul Langerhans Institut des Helmholtz Zentrums München an der Technischen Universität Dresden, und dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), fand nun heraus, dass SLC16A13 für einen Laktattransporter der Leber kodiert.
Die Forschenden stellten zunächst fest, dass das Gen beim Menschen vor allem in der Leber abgelesen wird. Im nächsten Schritt wiesen sie den von ihm kodierten Transporter u.a. in der Plasmamembran nach und belegten, dass er L-Laktat ins Zellinnere transportieren kann.
Weniger Fett wird angelagert, Insulinresistenz verzögert sich
Mäuse, denen das Gen und damit der Transporter fehlte, wiesen unter normaler und unter fettreicher Kost milde Stoffwechselunterschiede auf. Während im peripheren Blut kaum Effekte messbar waren, fanden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in der Leber metabolische Veränderungen. Sie wiesen nach, dass der Verlust von SLC16A13 dort die mitochondriale Zellatmung erhöht. Dadurch lagert sich weniger Fett in der Leber an und das Organ behält eine höhere Sensitivität gegenüber Insulin.
Als Mechanismus schlagen die Autoren folgende Theorie vor: Die schlechtere Verfügbarkeit von Laktat in den Leberzellen löst eine vermehrte AMPK*-Aktivierung aus. Dadurch steigt die mitochondriale Zellatmung an und der Leberfettanteil sinkt. Bei adipösen Mäusen unter fettreicher Kost verzögert demnach das Fehlen von SLC16A13 die durch Diacylglycerol und PKCε** vermittelte Insulinresistenz.
SLC16A13 eignet sich damit laut Dr. Schumann und ihren Kollegen als vielversprechendes Therapieziel für die simultane Behandlung der nicht-alkoholischen Fettleber und der Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes.
Die Forschenden vermuten, dass es sich bei den Genvarianten, die beim Menschen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes standen, um sogenannte Gain-of-function-Veränderungen handelte, die zu einer erhöhten Aktivität führen.
Dr. Moyo Grebbin
* AMP-abhängige Kinase
** Proteinkinase C Epsilon
Schumann T et al. Commun Biol 2021; 4: 826; doi: 10.1038/s42003-021-02279-8