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Jahresbericht 2002
Jahres-/Tätigkeitsbericht 2002 der AG Molekularbiologie und Genetik des Diabetes der DDG - Treffen am 09.05.2002 während des DDG-Kongresses 2002 in Dresden
In diesem Rahmen wurde eine Stellungnahme zu Empfehlungen der genetischen Diagnostik bei Diabetes mellitus entworfen.
Folgende Übereinstimmungen wurden für Typ 1 Diabetes mellitus, Typ 2 Diabetes mellitus und dominant erbliche Diabetesformen erzielt:
Typ 1 Diabetes:
Es sind zahlreiche Risikoallele im Bereich des HLA-Komplexes bekannt, die mit einem erhöhten oder verminderten Diabetesrisiko einhergehen. Weitere Polymorphismen wie z. B. der VNTR innerhalb des Insulingens auf Chromosom 11 und anderen wurden mit einem erhöhten Risiko für Typ1-Diabetes assoziiert. Für die individuelle Diagnostik scheinen diese zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht ausreichend gesichert, um eine Empfehlung abgeben zu können.
Typ 2 Diabetes:
Eine erhebliche Anzahl von Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) wurde beschrieben, die in Studienkollektiven mit einem moderat erhöhten Diabetesrisiko einhergehen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist das relative Risiko eines Individuums, mit einem einzelnen solchen Polymorphismus einen Typ-2-Diabetes zu bekommen, nur sehr moderat erhöht. Die Studienlage ist gegenwärtig häufig widersprüchlich und wahrscheinlich auch durch eine nicht ausreichende Berücksichtigung von nichtgenetischen Variablen gekennzeichnet (körperliche Aktivität, Körperkomposition, Ernährung). Die individuelle Risikozunahme bei Vorliegen eines Risikopolymorphismus liegt gegenwärtig im Bereich von 5 - 10 % und ist damit erheblich kleiner als Risikoveränderungen durch eine moderate Änderung des Körpergewichts und der Ernährungsgewohnheiten. Bei einem Zusammentreffen mehrerer Polymorphismen kann wahrscheinlich mit einer erheblichen Risikozunahme gerechnet werden. Es bestand jedoch Übereinstimmung, dass zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine Risikoallelbestimmung außerhalb von Studien für die individuelle Diagnostik noch nicht ausreichend gesichert ist. Der Gewinn weiterer Erkenntnisse in diesem Gebiet stellt ein wesentliches Ziel der Kooperationen in der Arbeitsgemeinschaft dar.
Dominant erbliche Diabetesformen, MODY-Diabetes:
Nach der aktuellen Datenlage kann für die gegenwärtig bekannten sechs MODY-Typen ein genetisches Risiko mit etwa 95%-iger Sicherheit bestimmt werden. Die Manifestationswahrscheinlichkeit für den MODY Typ 3 ist in größeren Kollektiven gesichert und beträgt 95 %.
Es bestand Übereinstimmung, dass die genetische Diagnostik bei Vorliegen folgender Kriterien auch für die klinische Routinesituation angezeigt sei, da sie erhebliche Folgen für die betroffenen Individuen hat (s. u.):
1. Diabetes mellitus nach den ADA-Kriterien 1997 oder ein Gestationsdiabetes in mindestens 2 Generationen einer Familie.
2. Manifestation beim Indexfall vor dem 35. Lebensjahr.
3. GAD-Antikörper negativ.
4. BMI unter 30.
Folgende Argumente wurden für die genetische Diagnostik angeführt:
1. Die Diagnose hat Konsequenzen für die individuelle Therapie:
Bei MODY Typ 2 ist nach gegenwärtigem Kenntnisstand im Allgemeinen eine Diät als Therapieoption ausreichend. Im Falle von Operationen, von Schwangerschaften oder metabolischen Belastungssituationen ist eine weitergehende Therapie erforderlich. Dies gilt insbesondere in der Schwangerschaft zur Vermeidung einer Foetopathie bei MODY-Diabetes der Mutter und keinem Diabetes des Kindes (s. u.). Bei Nüchternzucker über 7 mmol/l (Plasmaglucose) ist eine weitergehende Therapie angezeigt.
Bei MODY Typ 3 besteht eine Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonylharnstoffen, wahrscheinlich wegen eines veränderten Sulfonylharnstoff-Metabolismus. Deshalb kommt es initial in der Therapie häufig zu Hypoglykämien bei Einsatz von insulinotropen Substanzen. MODY-Typ-3-Patienten sprechen im Allgemeinen sehr gut auf Sulfonylharnstoffe an, weshalb eine vorsichtige Therapie mit diesen Substanzen aktuell die Therapieoption erster Wahl ist. Metformin scheint dagegen nicht oder nur sehr eingeschränkt wirksam zu sein.
Für die übrigen MODY-Formen fehlen ausreichende Therapieerfahrungen, es ist jedoch mit einem ähnlichen Verlauf wie beim MODY Typ 3 zu rechnen.
2. Präventive Aspekte:
Das Wissen um das Vorliegen einer Mutation hat für das betroffene Individuum wichtige präventive Aspekte: Bei Vorliegen einer MODY Typ 1-, 3-, 4-, 5- oder evtl. auch 6-Mutation muss mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einer frühzeitigen Manifestation eines therapiebedürftigen Diabetes mellitus gerechnet werden. Zur Vermeidung von Komplikationen sollten deshalb jährliche Untersuchungen mit einem oralen Glukosetoleranztest stattfinden, um eine bestmögliche Therapieplanung zu gewährleisten. Im Falle eines MODY Typ 2 können diese Kontrollen zurückhaltender gestaltet werden, die Patienten benötigen jedoch eine Beratung bzgl. der besonderen Risikosituationen ihrer Erkrankung.
3. Genetische Beratung:
Wegen der Konsequenzen der Diagnose sollte vor Durchführung der Diagnostik eine genetische Beratung über die zu erwartenden Konsequenzen erfolgen. Nach Vorliegen der genetischen Daten sollten die Konsequenzen mit den Patienten besprochen werden. Eine Diagnostik der Familie ist mit Kenntnis der Mutation einfach durchführbar und sollte für alle Betroffenen erfolgen.
Schwangerschaft:
Patienten mit einem MODY Typ 2 sollten auf die besonderen Risiken im Rahmen einer Schwangerschaft hingewiesen werden, um das Risiko einer Foetopathie zu vermindern. Eine pränatale Diagnostik ist sinnvoll, da je nach der Konstellation von MODY Typ 2 bei der Mutter zu MODY Typ 2 beim Kind Auswirkungen auf die Schwangerschaft zu erwarten sind. Bei Vorliegen eines MODY Typ 2 beim Kind, nicht aber bei der Mutter, findet sich ein durchschnittlich um 500 g vermindertes Geburtsgewicht, wahrscheinlich wegen eines relativen Hypoinsulinismus des Kindes während der Schwangerschaft. Umgekehrt besteht das Risiko einer Foetopathie bei MODY Typ 2 der Mutter, nicht aber des Kindes.
Diagnostisches Vorgehen:
Nach der aktuellen Datenlage kann der MODY Typ 2 vom MODY Typ 3 häufig durch einen oralen Glukosetoleranztest abgegrenzt werden. Beim MODY Typ 2 finden sich häufig nüchtern-Glukosespiegel im oberen Normalbereich oder unterhalb von 129 mg/dl Plasmaglukose bzw. 7 mmol/l Plasmaglukose. Im OGTT steigen die Blutzuckerwerte im Allgemeinen um weniger als 4 mmol/l an. Beim MODY Typ 3 findet sich dagegen meist eine Blutzuckerreaktion um mehr als 4 mmol/l. Ausgehend von diesem Befund kann zunächst die Glukokinase oder der HNF1ƒÑƒnsequenziert werden. Sollten diese negativ sein, erscheint eine Sequenzierung des HNF4ƒÑƒnƒnfür MODY Typ 1 sinnvoll, während eine Analyse der verbleibenden MODY-Typen erst nach Ausschluss dieser Formen erfolgen sollte.
Qualitätskontrolle:
Die MODY-Diagnostik muss durch Sequenzierung eine heterozygote Mutation erfassen, was ein manuelles Durchsehen der Sequenzen erfordert sowie einige Erfahrung im Identifizieren von Doppel-Piks der mutierten Basen. Eine Qualitätskontrolle der sequenzierenden Laboratorien erscheint sinnvoll und sollte für die Zukunft in Form von Ringversuchen erfolgen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt bestehen hierfür noch keine Standards.
Prof. Dr. A.F.H. Pfeiffer
Sprecher der Arbeitsgemeinschaft
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